缅甸大毒枭乌澎（孙承政饰）狡猾诡诈地利用假情报、假目标、遥控炸车等残忍手段，杀害我方卧底“山鹰”，炸死我缉毒民警，将一百公斤海洛因落地于我国境内，并欲借中国通道运往美国。云南方面严重受挫，而由福建方面查控的另一线索也因证据不足被迫让监控对象离境。至此，由公安部禁毒局沙海处长（王志飞饰）负责协调指挥的“五一七”大案陷入了十分艰难的境地。

正在一筹莫展之际，上海方面查获一重要线索，上海警方在虹桥机场货运处发现了准备运往美国的货品锦鲤鱼腹部藏毒 ，并将其伪装成货品，准备运往美国，所运毒品正是之前在云南落地的一部分海洛因。在云南、福建丢失的线索在上海又被找了回来。案情重大，十万火急。沙海立即飞赴上海，在上海成立了由云南马天成（白志迪饰）、福建邢浩（曹磊饰）和上海杜维民（王砚辉饰）组成的 “锦鲤鱼案”指挥中心。

“锦鲤鱼”发货人被我警方巧妙抓获，案情有了重大突破，在云南、福建丢失的线索在上海又被找了回来。—起连接中、美、缅、泰四国的跨国贩毒大案和一个组织严密的国际贩毒网络渐露端倪，浮出水面。是完成中国境内的抓捕行动就此结案，还是刨根掘底彻底摧毁这一跨国贩毒网络，沙海大胆地向上级提出了由中、美两国警方联手破获此案的建议。经中美两国高层同意，两国缉毒警方就此案联手达成共识，一出中美首度合作打击跨国贩毒集团的世纪大戏拉开了帷幕。

中国方面同意美方请求，将中国犯罪嫌疑人汪天晓（孙涛饰）带到美国法庭作证，却意想不到地被美国法庭无罪释放。因警方苦无证据和一只无形黑手的保护，被美国警方盯了三年之久的大毒枭安迪（秦沛饰），公然挑衅警方，逍遥法外。因中美文化、政治等诸多方面的碰撞而产生矛盾，中美警方首度联手受挫，合作关系降至冰点；“九一一”事件再次萌生合作契机，在两国警方求同存异的大前提下得到化解矛盾，紧密配合。

终于，在中美警方的共同努力下，一个特大跨国贩毒网络被彻底摧毁，“蝴蝶帮”的幕后黑手——美国中央情报局原高级特工詹姆森被美警方击毙。