今约3000年前，古老的殷商王朝已渐渐走向终点。一切皆以祭祀女娲娘娘为肇始，时殷商纣王（马景涛饰）拜祭之时为女娲娘娘的美貌所摄，不禁淫心触动，遂写下轻佻诗词。此举触怒女娲，于是派出千年狐狸精前往殷商祸乱朝纲，断其龙脉。不久，纣王听信费仲谗言，执意命冀州候苏护之女妲己（范冰冰饰）入宫。途中狐狸精暗中掉包，假扮妲己入宫，遂与朝中奸臣祸乱内外，竖炮烙、修虿盆、掘酒池、围肉林，任人为奸、陷害忠良，致令举国上下怨声载道，四方诸侯群雄并起。时西伯侯之子姬发（周杰饰）指天立誓，讨伐商纣。朝代更迭的车轮自此而动，凡人天神纷纷卷入其中，书写出一部浩浩荡荡的封神榜。女娲娘娘补天万年纪念日这一天，王母娘娘在蟠桃园为其庆贺；凡间纣王率群臣向女娲圣像进香。纣王见女娲圣像貌美，顿起淫心，题诗亵渎，引起地动山摇。为使人间重归和谐美好，女娲决定派其门生下界辅佐有道人君，各路人妖神悉皆配合，有功者将入榜封神。宅心仁厚的姜子牙理所当然受此重任，师弟申公豹欲夺其功，百般阻挠。纣王朝思慕想女娲美色，无心朝政。奸臣费仲恰好投其所好荐亲外甥女苏妲己进宫邀宠。可妲己早与西伯侯之子伯邑考定有婚约，两人深情相爱。苏护抗旨，纣王发兵强夺。妲己为顾全大局保全全城军民性命，割情舍爱，甘愿入宫。申公豹假借女娲娘娘旨意，令狐狸精、雉鸡精、琵琶精潜入皇宫，左右纣王。狐狸精在苏护之女进宫途中附身与妲己并带着奶娘小女玉容随苏护入宫。狐狸精苏妲己入宫后受命于申公豹，助纣为虐。首相商容苦劝纣王不成，辞官回乡。姜皇后怒斥狐妲己，狐妲己用计令纣王诛妻灭子，商容以死相柬，撞柱而亡。两太子即将被斩首之时，陡起狂风，为怕四大诸侯造反，纣王招来四侯杀二囚一。姜子牙下山隐于市集，同时考察殷商情况，随后被纣王任为下大夫，与比干、黄飞虎成为莫逆之交。姜子牙整治宫中妖气，被狐妲己陷害，纣王下令诛杀，子牙逃离朝歌，从师命去西周隐居，以扶植贤德名君。李靖之妻黄飞云怀孕千日产一大肉球，李靖剑劈，跳出一男童，黄飞虎为其取名哪吒，太乙真人收其为徒。哪吒聪明顽皮却屡闯大祸，为不连累其父，哪吒剔骨还父。太乙真人用荷叶莲花重塑哪吒，并赐风火轮，火尖枪在山习武并化解了哪吒和其父的恩怨。西伯侯姬昌被囚禁朝歌，长子伯邑考入朝搭救，狐妲己对其勾引调戏。伯邑考坐怀不乱，狐妲己假借纣王之手将其残忍杀害。姬昌的二子姬发在智多星散宜生协助下，装疯卖傻，两去朝歌。纣王认为姬昌对其今后构不成威胁，便将其父子放回西岐。姜子牙在蟠溪隐遁钓鱼，姬昌感激姜子牙救命之恩，拜其为丞相，子牙助文王，西周日渐富强。黄飞虎派人烧了狐狸精的老巢，比干用狐皮制成龙袍献给纣王，狐妲己恼怒，设计陷害比干，为子孙报仇。纣王听信谗言，愚忠比干一面斥责纣王误国殃民，一面挖腹献心而死。闻太师归朝正遇比干出殡。闻仲召集黄飞虎等忠臣，拟出十谏面君，纣王惧太师，只得应付。凑巧，又出边叛，纣王支开闻仲。黄飞虎被逼无奈，终于走上了“君不正，则臣反”的造反之路。西周势力日渐强大，子牙联合崇黑虎里应外合，诛了奸侯崇侯虎父子，把北伯侯王位交还崇黑虎。此后文王病重，托孤姜子牙，姜子牙立姬发为武王，扶植武王抗击殷商多次武装入侵。申公豹调用雉鸡精变成美少女王凤来，同为父报仇的比干之女子娴到西歧女扮男装从军，以接近和左右武王。闻太师奉纣王令派晁雷、晁田兄弟探西被俘。黄飞虎劝降，子牙设计让晁雷骗过闻仲、接来家小，骗来了粮草，并解脱了后顾之忧。张桂芳统兵征西失利，闻仲请来九龙岛四圣助战，仍未成功。闻仲请来金鳌岛十仙，布下了十绝阵。西周危机，凤来勾引武王失败，转向三殿下胡安，策动皇室内乱。姜子牙十位师兄聚集西歧，助子牙破阵。阐教和截教仙家斗法，连破六绝阵，诛了赵公明和六位天君，武王与未婚妻子娴、哪吒、雷震子也被陷入了红砂阵中。申公豹请来三仙姑，将昆仑十位上仙困于所摆阵中，原始天尊亲临破阵，救走十上仙。南极仙翁最后破了红砂阵，救活陷阵门人，武王却被申公豹劫走。闻仲中了姜子牙的连环计，走投无路战死于绝龙岭。雉鸡精凤来策划胡安政变未遂，胡安自杀。凤来逃回朝廷与纣王同居。申公豹在三妖帮助下秘囚武王，姜子牙率领杨戬、子娴与申公豹斗智，救回武王。纣王决定御驾征西，令狐妲己回冀州说服苏护出任御前征西大元帅。狐妲己露出了马脚，最后不得不投毒，玉容身亡，苏夫人变成植物人。狐妲己恰好将此事嫁祸于西歧，苏护因此出征。纣王次子殷洪下山途中被申公豹策反，荐到苏护门下。姜子牙救转了苏夫人，苏夫人戳穿了狐妲己的真面目，苏护觉醒，与殷洪达成共识，反戈一击，杀了余庆等将。狐妲己被殷洪‘阴阳镜’擒拿。申公豹逃跑。狐狸精再次脱离苏妲己躯体，逃到纣王身边，仍旧以妲己的形象生存作祟。真妲己自知自己罪孽深重，无颜面世，在苏营中自缢身亡。留下了十六字真言：“信言不美，美言不信。善者不辩，辩者不善。智者不博，博者不智。”纣王御驾亲征以失败告终。